저널에 발표된 최근 연구 분자 의학의 동향 호흡기 질환 예방을 위한 비강 백신, 전달 시스템 및 임상 응용 프로그램 개발에 대한 현재의 노력을 검토했습니다.
검토: 비강 백신: 호흡기 감염 질환에 대한 솔루션. 심상 크레딧: Josep Suria/Shutterstock
소개
점막 표면은 외부 환경에 노출되어 외부 항원의 주요 진입 사이트 역할을 합니다. 따라서 독립적으로 조절되는 독특한 면역체계를 가지고 있어 이물질에 대한 1차 방어벽 역할을 한다. 점막 백신은 이 독특한 시스템을 활용하며 코로나바이러스 질병 2019(COVID-19) 대유행으로 인해 각광을 받았습니다.
근육내(IM) 투여된 mRNA 백신이 효과적이기는 하지만 점막 면역을 효율적으로 이끌어내지 못합니다. 대조적으로, 점막 백신은 IM 투여 백신과 동등한 전신 반응을 유도하고 점막 표면에서 반응을 유발합니다. 결과적으로 점막 예방접종은 감염과 심각한 질병으로부터 보호할 수 있습니다. 또한, 점막 면역 반응은 일반적으로 항원 전달/투여 부위에서 유도된다.
구강, 질, 직장 및 코 점막과 같은 점막 백신에 대해 다중 투여 부위가 고려되었다. 비강 투여는 림프구 귀소 경로를 통해 생식 기관 및 호흡기관에서 효과적인 반응을 유도합니다. 따라서 코로나19를 비롯한 호흡기 및 성병 감염을 예방하기 위한 효과적이고 논리적인 수단으로 제시된다.
점막 면역 반응
Nasopharyngeal-associated lymphoid tissue (NALT)는 백신과 병원균 침입에 대한 면역 유도의 주요 부위입니다. NALT는 B, T 및 항원 제시 세포(APC)를 포함하며 항원 흡수를 위한 특수 세포인 마이크로폴드 세포 층으로 덮여 있습니다. APC는 흡수된 항원을 식균하고 처리하여 순진한 T 세포에 제시합니다.
자극된 T 림프구는 B 세포 활성화를 위해 인터루킨(IL)-5 및 형질전환 성장 인자(TGF)-β를 생성합니다. 그런 다음 B 세포는 면역글로불린(Ig) A 양성(IgA)으로 분화합니다.+) B 세포. 항원 특이적 T 및 IgA+ B 세포는 IgA가 작동하는 이펙터 부위로 이동합니다.+ B 세포는 최종적으로 IgA를 생산하는 형질 세포로 분화됩니다.
형질 세포에서 생성된 고분자 또는 이합체 IgA는 상피 세포의 고분자 Ig 수용체에 결합하고 분비성 IgA(sIgA)로 비강 내강으로 운반됩니다. sIgA는 상기도 병원균을 포획하고 점막 표면에 부착하는 것을 방지하기 위한 점막 면역에서 중추적 역할을 합니다.
후천 면역 반응의 중요한 특징은 감염에 대한 장기 면역을 위한 면역 기억의 유도입니다. 조직 상주 기억 세포는 장기간 순환에 들어가지 않고 비림프성 점막 조직에 남아 있습니다. 이 세포는 항원에 재노출되면 활성화되고 효과기 기능을 즉시 유도합니다.
비강 백신 전달 시스템
점막 조직에는 이물질을 배제하는 메커니즘이 있어 백신 항원의 효율적인 전달을 방해할 수 있습니다. 따라서 이러한 장애물을 우회할 수 있는 배송 차량이 필요하다. 이를 위해 비복제 및 복제 전달 시스템이 개발되었습니다. 복제 시스템에는 숙주에서 증식하고 백신 항원을 지속적으로 전달하는 재조합 바이러스 벡터가 포함됩니다.
바이러스 외에도 박테리아 기반 전달 시스템이 조사되었습니다. 구체적으로, 유산균상대적으로 안전한 유기체인 균은 백신 항원을 코 점막에 직접 전달할 수 있는 능력으로 인해 백신 전달의 주요 후보입니다. 체액 및 세포 반응을 유도하는 데 효과적이지만, 벡터의 독성 효과 및 독성으로의 복귀와 같은 복제 전달 시스템의 안전 문제는 이러한 시스템이 임상에서 사용되기 전에 해결되어야 합니다.
비복제 바이러스 벡터, 폴리머, 나노물질 및 리포좀과 같은 비복제 전달 시스템은 복제 디자인과 관련된 안전 문제를 극복하기 위해 개발되었습니다. 아데노바이러스 벡터는 보조제 병용 투여가 필요하지 않기 때문에 유망합니다. 나노 물질은 생물학적 친화력과 안전성 이점으로 인해 백신 전달 수단으로 광범위하게 연구되었습니다.
COVID-19 비강 백신
세계보건기구(WHO)의 COVID-19 백신 추적기에 따라 11개의 비강 백신 후보가 임상 시험에서 테스트되고 있습니다. 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인을 기반으로 하는 복제 가능 인플루엔자 바이러스 벡터 기반 백신은 3상 시험에 있습니다. 다양한 임상 시험 단계에서 복제되지 않는 벡터 기반 백신에는 CVXGA1-001, BBV154 및 Covishield가 포함됩니다.
3상 평가 중인 약독화 생백신인 COVI-VAC은 푸린 절단 부위를 삭제하고 스파이크 세그먼트를 재암호화해 안전성을 높였다. 스파이크 단백질을 기반으로 하는 MV-014-212 백신은 생약독화 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 벡터를 사용하며 안전성과 면역원성에 대한 1상 시험에서 평가된다. 벡터 및 생 약독화 바이러스 기반 백신 외에도 3개의 재조합 단백질 서브유닛 기반 비강 백신인 CIGB-669, Razi Cov Pars 및 ACM-001이 개발 중입니다.
비강 백신의 임상 적용에 대한 우려
FluMist Quadrivalent는 미국(US) 식품의약국(Fda)에서 승인한 유일한 비강 인플루엔자 백신입니다. 감기 적응 약독화 백신이 병독성을 감소시켜 개발될 수 있더라도 생백신을 코로 투여하면 의학적으로 심각한 천명을 유발할 수 있기 때문에 노인과 유아에게 사용하도록 승인되지 않을 것입니다.
또 다른 중요한 관심사는 전체 병원체를 사용하는 백신의 복제 상태로의 복귀입니다. 따라서 재조합 단백질 서브유닛 기반 백신은 생백신보다 더 안전해 보입니다. 그럼에도 불구하고, 재조합 항원은 전달 시스템을 필요로 하고 약한 반응을 유도하는 경향이 있어 면역자극제로서 보조제의 공동 투여를 보증합니다. 예를 들어, 과거 스위스에서는 불활화 코 인플루엔자 백신이 사용되었으나 여러 안면 신경 마비 사례로 인해 종료되었습니다.
또한, 또 다른 비활성 비강 인플루엔자 백신(Pandemrix)은 기면증의 위험을 증가시켰습니다. 비강 투여 물질은 후각 상피와 구근을 통해 뇌로 침투하여 잠재적으로 신경 기능에 영향을 미칠 수 있습니다. 비강은 중추신경계(CNS)에 근접하기 때문에 백신 성분이 CNS에 영향을 미치지 않는지 확인하기 위해 임상 적용 전에 비강 백신 후보를 테스트해야 합니다.
끝 맺는 말
비강 백신은 항원 특이적 전신 및 점막 면역 반응을 유도할 수 있으며 효능과 투여 용이성을 고려할 때 IM 백신에 대한 실행 가능한 대안으로 간주됩니다. 그러나 현재 비강으로 투여되는 백신은 소수에 불과합니다. COVID-19 팬데믹과 미래의 팬데믹 위협에 맞서기 위해서는 안전하고 효과적인 비강 백신을 개발하기 위한 공동의 전 세계적 노력이 필요합니다.
